ข้ามไปยังเนื้อหาหลัก

Metformin สำหรับการเหนี่ยวนำการตกไข่ในสตรีที่ได้รับการวินิจฉัยของโรครังไข่ polycystic และภาวะมีบุตรยากอย่างอ่อน

คำถามของการทบทวนวรรณกรรม

นักวิจัยได้อ่านหลักฐานเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา metformin เมื่อเทียบกับตัวยาในการเหนี่ยวนำการตกไข่อื่นๆ, สำหรับกระตุ้นการตกไข่ในสตรีที่มีกลุ่มอาการรังไข่ polycystic (PCOS) สิ่งที่สนใจคืออัตราการเกิดมีชีพ, ผลข้างเคียงทางเดินอาหารและผลลัพธ์ทางการเจริญพันธ์ุอื่น

ที่มาและความสำคัญของปัญหา

สตรีที่มี PCOS มักจะมีประจำเดือนไม่บ่อยหรือไม่มีเลยเพราะพวกเขาไม่มีการตกไข่ ซึ่งสามารถส่งผลให้มีภาวะมีบุตรยาก พวกเขายังอาจมีปัญหาอื่น เช่น โรคอ้วนและโรคเบาหวาน อินซูลินระดับสูงซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ช่วยให้ร่างกายใช้น้ำตาลสำหรับพลังงาน, อาจจะเป็นสาเหตุของ PCOS และระดับโดยทั่วไปจะสูงขึ้นในสตรีที่อ้วน Metformin ช่วยให้ร่างกายใช้อินซูลินได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นและช่วยเพิ่มการตกไข่ในสตรีที่มี PCOS อย่างไรก็ตาม ยา metformin อาจทำให้เกิดผลข้างเคียง เช่น คลื่นไส้ ท้องเสียหรือท้องผูก (ผลข้างเคียงทางเดินอาหาร)

ลักษณะของการศึกษา

ผู้วิจัยค้นหาการศึกษาในสตรีที่มี PCOS ที่เปรียบเทียบยา metformin อย่างเดียวหรือร่วมกับ CC, letrozole หรือ LOD, กับ CC, letrozole, LOD, ยาหลอก (การรักษาหลอก) หรือไม่มีการรักษา การทบทวนวรรณกรรมนี้เป็นการปรับปรุงการทบทวนวรรณกรรมที่เคยทำมาก่อน ผู้วิจัยรวม randomised controlled trials 41 เรื่อง (ที่สตรีถูกสุ่มเข้ากลุ่มการรักษา) สตรีจำนวน 4552 ราย มีการศึกษาใหม่ 13 เรื่อง สำหรับการปรับปรุงนี้ ผู้วิจัยรวมผลจากการศึกษาและประเมินคุณภาพของการศึกษาที่จะตัดสินว่า สามารถมั่นใจในผลลัพธ์เหล่านั้นได้ขนาดไหน หลักฐานเป็นปัจจุบันถึงเดือนธันวาคม 2018

ผลการศึกษาที่สำคัญ

Metformin กับยาหลอก/ไม่มีการรักษา

ยา metformin อาจเพิ่มโอกาสของการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับไม่มีการรักษาหรือยาหลอก อย่างไรก็ตามสตรีที่กินยา metformin อาจพบผลข้างเคียงทางเดินอาหารมากขึ้น ในกลุ่มยาหลอก อัตราการเกิดมีชีพคือ 19% และมันจะอยู่ระหว่าง 19% และ 37% ในกลุ่ม metformin ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 10% ในกลุ่มยาหลอก แต่ในกลุ่ม metformin จะสูงกว่า คือระหว่าง 22% และ 40% สตรีที่ใช้ยา metformin อาจจะมีแนวโน้มที่จะตั้งครรภ์และอาจจะมีแนวโน้มที่จะตกไข่มากกว่า ผู้วิจัยไม่แน่ใจเกี่ยวกับผลของยา metformin เมื่อเทียบกับยาหลอกหรือไม่มีการรักษาในแง่การแท้ง

Metformin ร่วมกับ CC เทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว

ผู้วิจัยมีความไม่แน่ใจว่ายา metformin ร่วมกับ CC จะปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว แต่ผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารอาจพบมากกว่าปกติ อัตราการเกิดมีชีพในกลุ่ม CC เพียงอย่างเดียวคือ 24% ซึ่งอาจมีการเปลี่ยนแปลงระหว่าง 23% ถึง 34% ในกลุ่มที่ใช้ยา metformin ร่วมกับ CC ด้วย CC เพียงอย่างเดียว ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 9%, ซึ่งจะเพิ่มขึ้นระหว่าง 21% ถึง 37% ในกลุ่มยา metformin ร่วมกับ CC อย่างไรก็ตามอัตราการตั้งครรภ์อาจดีขึ้นด้วยยา metformin และ CC อัตราการตกไข่อาจดีขึ้นด้วยยา metformin และ CC ไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนของผลกระทบต่อการแท้ง

Metformin กับ CC

ผู้วิจัยรวมการศึกษาทั้งหมดและพบว่าคุณภาพของหลักฐานต่ำมาก ผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกันและผู้วิจัยไม่สามารถสรุปได้อย่างมั่นใจ สตรีที่อ้วนมีอัตราการเกิดต่ำกว่าในกลุ่มที่ได้รับ metformin ในขณะที่สตรีที่ไม่อ้วนแสดงให้เห็นประโยชน์เป็นไปได้จาก metformin อัตราการเกิดมีชีพของสตรีที่ไม่อ้วนที่กิน CC คือ 26%, ซึ่งอาจเพิ่มขึ้นระหว่าง 26% และ 50% หากใช้ metformin อย่างไรก็ตามในสตรีอ้วนอัตราการเกิดมีชีพคือ 22% ซึ่งอาจลดลงระหว่าง 5% ถึง 13% หากใช้ metformin ในทำนองเดียวกัน ในหมู่สตรีที่อ้วนที่ใช้ยา metformin อาจมีอัตราการตั้งครรภ์ทางคลินิกและการตกไข่ต่ำกว่า ในขณะที่สตรีที่ไมอ้วนที่ใช้ยา metformin อาจมีการตั้งครรภ์มากขึ้น; ไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจนในอัตราการตกไข่ ผู้วิจัยไม่แน่ใจว่ามีความแตกต่างในอัตราการแท้งระหว่างสตรีที่ใช้ยา metformin หรือ CC ไม่มีการศึกษารายงานผลข้างเคียงเกี่ยวกับทางเดินอาหาร
เป็นไปได้ว่าดัชนีมวลกายของสตรี (การตรวจประเมินสุขภาพตามความสูงและน้ำหนัก) มีผลต่อการพิจารณาการรักษาที่สตรีนั้นควรจะใช้, จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อยืนยันแนวคิดนี้ การดีขึ้นที่จำกัดในผลลัพธ์ เช่น โรคเบาหวานกับยา metformin เน้นความสำคัญของการลดน้ำหนักและการปรับเปลี่ยนวิถีชีวิต โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสตรีที่มีน้ำหนักเกินที่มีภาวะ PCOS

คุณภาพของข้อมูล

คุณภาพของงานวิจัยอยู่ในระดับต่ำมากถึงปานกลาง (very low to moderate quality) ปัญหาหลักคือวิธีการศึกษาที่ไม่ดีหรือไม่ชัดเจนหรือนักวิจัยไม่ได้รายงานผลทั้งหมดของพวกเขา (ความเสี่ยงของอคติ) หรือผลลัพธ์นั้นไม่ถูกต้องและไม่สอดคล้องกัน

บทนำ

กลุ่มอาการรังไข่ polycystic (PCOS) มีอาการสำคัญคือ การตกไข่ไม่บ่อยหรือไม่ตกไข่เลยและระดับของแอนโดรเจนและอินซูลินสูง (hyperinsulinaemia) Hyperinsulinaemia เกิดขึ้นจากความดื้อต่ออินซูลินและเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงทางชีวเคมีที่เพิ่มขึ้นสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือดและการเพิ่มความชุกของโรคเบาหวาน ตัวยาเพิ่มการตอบสนองต่ออินซูลิน เช่น ยา metformin อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาการตกไข่ที่เกี่ยวข้องกับ PCOS นี่คือการปรับปรุงการทบทวนของ Morley 2017 และมีเฉพาะการศึกษาเกี่ยวกับ metformin

วัตถุประสงค์

เพื่อประเมินประสิทธิผลและความปลอดภัยของยา metformin ร่วมกับหรือเปรียบเทียบกับ clomiphene citrate (CC), letrozole และการเจาะรังไข่ (laparoscopic ovarian drilling; LOD) ในการปรับปรุงผลลัพธ์ทางการเจิญพันธุ์และผลข้างเคียงเกี่ยวกับทางเดินอาหารสำหรับสตรีที่มีภาวะ PCOS ที่ทำการกระตุ้นการตกไข่

วิธีการสืบค้น

เราค้นหาฐานข้อมูลต่อไปนี้ตั้งแต่เริ่มต้นจนถึงเดือนธันวาคม 2018: ผู้วิจัยได้สืบค้นข้อมูลใน Cochrane Gynaecology and Fertility Group specialised register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO และ CINAHL เราค้นหาทะเบียนของการทดลองที่กำลังดำเนินการและรายการอ้างอิงจากการศึกษาที่เกี่ยวข้อง

เกณฑ์การคัดเลือก

เรารวม randomised controlled trials ของยา metformin เมื่อเทียบกับยาหลอก, ไม่มีการรักษา, หรือร่วมกับหรือเปรียบเทียบกับ CC, letrozole และ LOD สำหรับสตรีที่มี PCOS และภาวะมีบุตรยากอย่างอ่อน

การรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูล

ผู้ทบทวนวรรณกรรมสองคน ได้ประเมินคุณภาพของการศึกษาวิจัยและรวบรวมข้อมูลอย่างเป็นอิสระต่อกัน ผลลัพธ์หลักคืออัตราการเกิดมีชีพและผลกระทบทางเดินอาหาร ผลลัพธ์รองรวมถึงผลการตั้งครรภ์อื่นๆ และการตกไข่ เรารวมข้อมูลเพื่อคำนวณ pooled odds ratios (ORs) และ 95% ช่วงความเชื่อมั่น (CIs) เราประเมินความไม่เป็นเอกพันธ์เชิงสถิติโดยใช้สถิติ I2 และรายงานคุณภาพของหลักฐานสำหรับผลลัพธ์หลักและผลทางการเจริญพันธ์ที่ใช้วิธีการ GRADE

ผลการวิจัย

เรารวมการศึกษา 41 เรื่อง (สตรี 4552 ราย) หลักฐานที่มีคุณภาพอยู่ในระดับต่ำมากถึงปานกลางตามการประเมิน GRADE ข้อจำกัดหลักคือ ความเสี่ยงของการเกิดอคติ (เกี่ยวข้องกับวิธีการรายงานที่ไม่ดีและข้อมูลไม่สมบูรณ์) ความไม่แม่นยำ และความไม่สอดคล้องกันของงานวิจัย

Metformin กับยาหลอก/ไม่มีการรักษา

หลักฐานแสดงให้เห็นว่ายา metformin อาจปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับยาหลอก (OR 1.59, 95% CI 1.00 ถึง 2.51; I2 = 0%; การศึกษา 4 เรื่อง, สตรี 435 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) สำหรับอัตราการเกิดมีชีพที่ 19% ในกลุ่มยาหลอก, อัตราการเกิดมีชีพในกลุ่มยา metformin จะอยู่ระหว่าง19% และ37% กลุ่มยา metformin อาจจะประสบกับผลข้างเคียงทางเดินอาหารมากขึ้น (OR 4.00, 95% CI 2.63 ถึง 6.09; I2 = 39%; การศึกษา 7 เรื่อง, สตรี 713 ราย; หลักฐานมีคุณภาพระดับปานกลาง) ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 10% ในกลุ่มยาหลอก, แต่ในกลุ่ม metformin จะสูงกว่าคือระหว่าง 22% และ 40% อาจมีอัตราที่สูงขึ้นของการตั้งครรภ์ทางคลินิก (OR 1.98, 95% CI 1.47 ถึง 2.65; I2 = 30%; การศึกษา 11 เรื่อง, สตรี 1213 ราย; หลักฐานมีคุณภาพระดับปานกลาง) อาจมีอัตราการตกไข่ที่สูงขึ้นในกลุ่มยา metformin (OR 2.64, 95% CI 1.85 ถึง 3.75; I2 = 61%; การศึกษา 13 เรื่อง, สตรี 684 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) เราไม่แน่ใจเกี่ยวกับผลกระทบต่ออัตราการแท้ง (OR 1.08, 95% CI 0.50 ถึง 2.35; I2 = 0%; การศึกษา 4 เรื่อง, สตรี 748 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ)

Metformin ร่วมกับ CC เทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว

เรามีความไม่แน่ใจว่ายา metformin ร่วมกับ CC จะปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว (OR 1.27, 95% CI 0.98 ถึง 1.65; I2 = 28%; การศึกษา 10 เรื่อง, สตรี 1219 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ), แต่ผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารอาจจะพบมากขึ้นกับการรักษารวม (OR 4.26, 95% CI 2.83 ถึง 6.40; I2 = 8%; การศึกษา 6 เรื่อง, สตรี 852 ราย; หลักฐานมีคุณภาพปานกลาง) อัตราการเกิดมีชีพในกลุ่ม CC เพียงอย่างเดียวคือ 24% ซึ่งอาจมีการเปลี่ยนแปลงระหว่าง 23% ถึง 34% ในกลุ่มที่ใช้ยา metformin และ CC ร่วมกัน ด้วย CC เพียงอย่างเดียว ความเสี่ยงของผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารคือ 9% ซึ่งจะเพิ่มขึ้นระหว่าง 21% ถึง 37% ในกลุ่มยา metformin และ CC ร่วมกัน กลุ่มที่ใช้การรักษาด้วยยาหลายชนิดอาจมีอัตราการตั้งครรภ์ทางคลินิกสูงขึ้น (OR 1.62, 95% CI 1.32 ถึง 1.99; I2 = 31%; การศึกษา 19 เรื่อง, สตรี 1790 ราย; หลักฐานมีคุณภาพระดับปานกลาง) กลุ่มที่ใช้การรักษาด้วยยาหลายชนิดอาจมีอัตราการตกไข่สูงขึ้น (OR 1.65, 95% CI 1.35 ถึง 2.03; I2 = 63%; การศึกษา 21 เรื่อง, สตรี 1568 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) ไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนของผลกระทบต่อการแท้ง (OR 1.35, 95% CI 0.91 ถึง 2.00; I2 = 0%; การศึกษา 10 เรื่อง, สตรี 1206 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ)

Metformin กับ CC

เมื่อนำผลการศึกษาทั้งหมดรวมกัน, การวิจัยสำหรับการเกิดมีชีพนั้นสรุปไม่ได้และไม่สอดคล้องกัน (OR 0.71, 95% CI 0.49 ถึง 1.01; I2 = 86%; การศึกษา 5 เรื่อง, สตรี 741 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำมาก) ในการวิเคราะห์กลุ่มย่อยโดยสถานะโรคอ้วน สตรีที่อ้วนมีอัตราการคลอดต่ำในกลุ่มที่ได้รับยา metformin (OR 0.30, 95% CI 0.17 ถึง 0.52; การศึกษา 2 เรื่อง, สตรี 500 ราย) ในขณะที่กลุ่มที่ไม่อ้วนแสดงให้เห็นประโยชน์ที่เป็นไปได้จากยา metformin แต่มี heterogeneity สูง (OR 1.71, 95% CI 1.00 ถึง 2.94; I2 = 78%, การศึกษา 3 เรื่อง, สตรี 241 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำมาก) อย่างไรก็ตามเนื่องจากคุณภาพต่ำมากของหลักฐานทำให้เราไม่สามารถมีข้อสรุปใดๆ ได้ ในบรรดาสตรีที่อ้วนที่ได้รับยา metformin อาจมีอัตราของการตั้งครรภ์ทางคลินิกที่ต่ำกว่า (OR 0.34, 95% CI 0.21 ถึง 0.55; I2 = 0%; การศึกษา 2 เรื่อง, สตรี 500 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) และการตกไข่ (OR 0.29, 95% CI 0.20 ถึง 0.43; I2 = 0%; การศึกษา 2 เรื่อง, สตรี 500 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) ในขณะที่ในหมู่สตรีที่ไม่เป็นโรคอ้วน กลุ่มที่ได้ยา metformin อาจมีการตั้งครรภ์ที่มากขึ้น (OR 1.56, 95% CI 1.06 ถึง 2.29; I2 = 26%; การศึกษา 6 เรื่อง, สตรี 530 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) และไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจนในอัตราการตกไข่ (OR 0.80, 95% CI 0.52 ถึง 1.25; I2 = 0%; การศึกษา 5 เรื่อง, สตรี 352 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) เราไม่แน่ใจว่ามีความแตกต่างในอัตราการแท้งระหว่างสตรีที่ใช้ยา metformin หรือ CC OR 0.92, 95% CI 0.51 ถึง 1.66; I2 = 36%; การศึกษา 6 เรื่อง, สตรี 781 ราย; หลักฐานมีคุณภาพต่ำ) และไม่มีการศึกษารายงานผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหาร

ข้อสรุปของผู้วิจัย

รีวิวที่ปรับปรุงของเราแสดงให้เห็นว่ายา metformin อาจเป็นประโยชน์มากกว่ายาหลอกสำหรับการเกิดมีชีพ อย่างไรก็ตาม สตรีอาจพบผลข้างเคียงทางเดินอาหารมากขึ้น เรามีความไม่แน่ใจว่ายา metformin ร่วมกับ CC จะปรับปรุงอัตราการเกิดมีชีพเมื่อเทียบกับ CC เพียงอย่างเดียว แต่ผลข้างเคียงของระบบทางเดินอาหารอาจพบมากกว่าปกติ เมื่อยา metformin ถูกเปรียบเทียบกับ CC, ข้อมูลสำหรับการเกิดมีชีพนั้นสรุปไม่ได้, และผลการวิจัยถูกจำกัดโดยการขาดหลักฐานที่เพียงพอ ผลลัพธ์แตกต่างกันโดยดัชนีมวลกาย (BMI) นั้นเน้นให้เห็นถึงความสำคัญของผลลัพธ์ที่ถูกแบ่งกลุ่มโดย BMI ไม่มีการศึกษารายงานผลข้างเคียงเกี่ยวกับทางเดินอาหาร เนื่องจากหลักฐานที่มีคุณภาพต่ำ เรามีความไม่แนใจในผลกระทบของยา metformin ต่อการแท้งในทั้งสามกลุ่มเปรียบเทียบ

บันทึกการแปล

แปลโดย นพ.เจน โสธรวิทย์ ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น 17 มกราคม 2020

Citation
Sharpe A, Morley LC, Tang T, Norman RJ, Balen AH. Metformin for ovulation induction (excluding gonadotrophins) in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 12. Art. No.: CD013505. DOI: 10.1002/14651858.CD013505.